AI 解决科学难题的代表案例，2020 年底出现在结构生物学：DeepMind 的 AlphaFold2 在 CASP14 公开评测中，把蛋白质结构预测的精度推到接近实验测定的水平，一个悬了约五十年的难题迎来转机。安芬森在上世纪七十年代就指出氨基酸序列决定蛋白质的三维结构，但序列到结构的预测在随后几十年始终没有可用的解法。这篇按公开评测口径复盘破解的经过。
拖了半个世纪的问题
蛋白质的功能由三维结构决定，而测定结构在实验上是昂贵而缓慢的工作：X 射线晶体衍射等方法动辄以月甚至年计。1972 年，安芬森凭蛋白质折叠的相关工作获诺贝尔化学奖，他提出的序列决定结构是整个问题的起点：既然序列里有全部信息，原则上就能算出结构。难点在搜索空间——蛋白质可能的构象数量是天文数字，直接计算不可行，此后数十年的各种方法都卡在精度上，预测结构与真实结构的偏差大到无法指导实验。
CASP 是怎样一场公开考试
评判进展有一场公认的考试：CASP，结构预测关键评估，自 1994 年起约每两年举办一届。规则是公开的：实验团队把尚未发表的结构作为题目，参赛方在不知道答案的情况下提交预测，由独立评估打分。这是评估 AI 能力时少见的严谨设置，与讨论模型榜单成绩时的注意事项同理，见基准分和实际任务一篇。DeepMind 2018 年的 AlphaFold 在 CASP13 拿下第一，但精度距离实验测定还有明显差距；团队随后重构方法、引入注意力机制，两年后的 CASP14 上提交了完全重写的版本，即 AlphaFold2。
CASP14 的成绩单
2020 年 11 月至 12 月的 CASP14，AlphaFold2 的成绩按公开评测口径：中位 GDT 分数约 92，多数预测与实验测定的结构几乎没有可辨差异，主办方在公开评述中把这次结果形容为基本解决了这个问题。2021 年 7 月，论文登上《自然》，代码开源，与欧洲生物信息学研究所合作的公开数据库同步上线；2022 年 7 月，数据库扩容至约两亿个结构，覆盖公开编目的绝大多数蛋白质，规模以官方公告为准。2024 年 10 月，诺贝尔化学奖授予蛋白质结构预测与设计方向的几位科学家，哈萨比斯与江珀在名单之中，公开报道均有记录。
| 维度 | CASP13（2018） | CASP14（2020 年 11–12 月） |
|---|---|---|
| 参赛版本 | AlphaFold | AlphaFold2，方法重构并引入注意力机制 |
| 公开名次 | 第一 | 第一，主办方评述称基本解决了这个问题 |
| 精度 | 距离实验测定还有明显差距 | 中位 GDT 约 92，多数预测与实验结构几乎无可辨差异 |
| 赛后公开动作 | 继续重构方法 | 2021 年 7 月论文登《自然》、代码开源、公共数据库上线 |
实验室流程随之调整
影响落在日常工作流里。此前实验室的顺序是先做实验、再得结构；此后大量团队把预测结构放在实验之前，用作假设与设计依据，公开报道里有结构生物学家的口径称相关工作方式被改变。预测结构再准也是预测，结论性的工作仍要回到实验验证，对这类辅助结论的分寸见不确定性声明一篇。这条技术线来自 AlphaGo 的积累，首尔的五盘棋见AlphaGo 战李世石一篇，公司创始人哈萨比斯从游戏开发到神经科学的经历见哈萨比斯人物篇。今天研究者在豆包或腾讯元宝里查蛋白质的基础知识、用 Kimi 通读几十页的结构生物学论文做摘要，AI 辅助科研已经从新闻变成日常工具。
蛋白质折叠问题时间线速查
- 1972：安芬森获诺贝尔化学奖，序列决定结构成为公认起点
- 1994：CASP 公开评测创办，约两年一届
- 2018：AlphaFold 夺得 CASP13 第一，精度仍有差距
- 2020：CASP14 上 AlphaFold2 中位分约 92（公开评测口径）
- 2021：论文公开、代码开源、公共数据库上线
- 2022：数据库扩至约两亿结构（官方公告口径）
- 2024：相关方向获诺贝尔化学奖
AlphaFold 快问快答
- 五十年难题是从哪年算起？：从 1972 年序列决定结构的论断算起，到 2020 年 CASP14 的结果为止，中间历任方法的尝试均有公开文献可查。
- AlphaFold2 的预测能直接替代实验吗？：不能。它是精度很高的预测工具，论文与后续评估都明确：药物设计这类结论性场景仍需实验测定，预测的价值在于缩小实验范围、提高命中率。
- 为什么说 CASP 的成绩可信？：评测题目是未公开的实验结构，独立委员会打分，不接受参赛方自报成绩，这种设置天然难以操纵，可信度高于自评榜单。
